На правах рукописи
АЗИМОВА
САОДАТ МУСТАФОЕВНА
ХРОНИЧЕСКИЕ ГЕПАТИТЫ В И С В ТАДЖИКИСТАНЕ
(ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИКА,
ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ)
14.01.04 – внутренние болезни
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Душанбе – 2015
Работа выполнена в ГУ «Институт гастроэнтерологии» Министерства
здравоохранения и социальной защиты населения Республики Таджикистан
Научные консультанты: академик АН и АМН МЗ и СЗН Республики Таджи-
кистан,
доктор
медицинских
наук,
профессор
Мироджов
Гиесиддин
Кудбиддинович
доктор медицинских наук Дустов Абдусамад
Официальные оппоненты: Профессор кафедры пропедевтики внутренних бо-
лезней лечебного факультета Московской медицинской академии им. И.М. Сече-
нова,
доктор
медицинских
наук,
профессор
Шептулин
Аркадий
Александрович
Декан терапевтического факультета Государственного образовательного учреж-
дения «Институт последипломного образования в сфере здравоохранения Респуб-
лики Таджикистан», иностранный член Академии наук РФ, доктор медицинских
наук, профессор Одинаев Фарход Исматуллоевич
Директор медицинского центра «Жасмин», доктор медицинских наук Раджабова
Назира Ибрагимовна
Ведущая организация: Первый Санкт-Петербургский государственный меди-
цинский университет им. акад. И.П. Павлова
Защита состоится «___» ______________ 2015 года в ____ часов на заседании
диссертационного совета Д 737.005.02 при Таджикском государственном меди-
цинском университете им. Абуали ибни Сино (734003, Республика Таджики-
стан, г. Душанбе, пр. Рудаки 139,
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Таджикского государствен-
ного медицинского университета им. Абуали ибни Сино и на сайтах:
(www.tajmedun.tj) и www.vak.ed.gov.ru
Автореферат разослан «___»______________ 2015 г.
Учёный секретарь
диссертационного совета
кандидат медицинских наук, доцент
Бабаева Лола Абдунаимовна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Хронические гепатиты (ХГ) представляют со-
бой одну из наиболее актуальных проблем современного здравоохранения. Ак-
туальность обусловлена этиологическим разнообразием, высоким уровнем за-
болеваемости, смертности, повсеместным распространением гепатотропных
вирусов. Наиболее сложную проблему представляют хронические вирусные ге-
патиты – В и С вследствие высокой степени прогрессирования процесса в цир-
роз печени или гепатоцеллюлярную карциному [Х.Х. Мансуров, Г.К. Миро-
джов, 2010; H.I. Yang, S.H. Yeh, 2008]. Хронические вирусные гепатиты широко
распространены среди населения всего земного шара. В настоящее время во
всем мире насчитывается 350 миллионов человек, инфицированных вирусом
гепатита В (HBV), из этого числа у 15-25% (750 тыс.) в год наступает леталь-
ный исход в связи с развитием гепатоцеллюлярной карциномы или цирроза пе-
чени.
Распространенность хронического гепатита В в странах Европы и США
составляет от 0,2% до 1%, на Дальнем Востоке и Африке – 8-15%, в России –
7%, а в республиках Центральной Азии – 15-20%.
Что касается хронического гепатита С, то самое высокое распространение
наблюдается в Заире – 6%, Японии – 16%, а в странах Центрально-Азиатского
региона, по некоторым данным, достигает 14-20% [M. Mizokami, T. Nakono et
al., 1999; L.E. Taylor, T. Swam et al., 2012; B. Hasarizadeh, Z. Dore et al., 2013].
Следует отметить, что до настоящего времени все ещё не изучена распро-
страненность хронических гепатитов В и С в Таджикистане, что имеет важное
значение для профилактики цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
Около 3% населения земного шара инфицированы вирусом гепатита С
(HCV), что составляет почти 170 миллионов человек. Хотя хроническая HCV-
инфекция через 20 лет от начала инфицирования приводит к циррозу печени,
однако, до настоящего времени еще недостаточно изучены многие аспекты
ХГС. Потребление алкоголя, наркотических веществ и коинфекция другими
вирусами (таких как HIV, HBV и других) ускоряют развитие цирроза печени
3
[Ивашкин В.Т., Маевская М.В., 2007; Игнатова, Т.М., 2008; Anthony Tanoto
Tan et all., 2008; Chien Y.C., Kirk G.D. et all., 2009].
В проблеме хронических гепатитов В и С (ХГВ и ХГС) все ещё не разра-
ботанными остаются основные механизмы патогенеза, вопросы этиологической
терапии и прогноза. При назначении противовирусной терапии прежде всего
необходимо учитывать степень виремии, генотип вируса, маркеры некроза и
иммунологические показатели. В последние годы имеются значительные успе-
хи в изучении некоторых механизмов прогрессирования ХГВ и ХГС. Прежде
всего, выяснены этапы хронической инфекции В, которые состоят из фазы им-
мунной толерантности, иммунной элиминации, интеграции и формирования
HBe-позитивного и HBe-негативного хронического гепатита. Естественно, в
развитии хронического гепатита В большое значение имеют такие факторы, как
пол, возраст, степень ожирения, употребление наркотиков и алкоголя [Калини-
на А.В., Хазанова А.И., 2007]. Однако всё ещё не уточнены особенности взаи-
моотношения различных генотипов вируса В с иммунной системой и гепатоци-
тами в процессе развития хронического гепатита В [Дустов А., 2009; Мансуров
Х.Х., Мироджов Г.К., 2010; Fares N., Perton J.M. et al., 2013]. Более того, всё
ещё не выяснены генетические аспекты мутации вируса В в процессе противо-
вирусной терапии. Не определено влияние путей инфицирования, генотипов
HBV и HCV на характер клинического течения хронических гепатитов [Слеп-
цова С.С., 2004; Ефимов Г.Е., Кайданек Т.В., Воробьев А.С. и др., 2005; Chu
C.J., Hussain M. Lok., 2002; Suzuki Y., Arase Y., Ikeda, K. et all., 2003; Brian J.,
McMahon, 2009; Zaltron S., Spinetti A. et al., 2012].
Известно, что острый вирусный гепатит С часто протекает латентно, и в
15% может произойти разрешение процесса. В 75% развивается хронический
гепатит и прогрессирование в цирроз и гепатоцеллюлярную карциному, а в 10%
возможно формирование хронического носительства. Следует отметить, что в
последние годы интенсивно изучается значение генотипов вируса в патогенезе
хронического гепатита С. Также всё ещё не уточнены особенности иммунных
нарушений в зависимости от генотипа в патогенезе хронического гепатита С.
4
В настоящее время предложены множественные схемы противовирусной
терапии хронических гепатитов В и С (интерфероны, пегилированные интер-
фероны, рибавирин, ингибиторы протеаз и проназ). Однако, эффективность
существующих препаратов не превышает 66%.
В доступной литературе мы встретили крайне мало информации об осо-
бенностях клинико-лабораторного течения и эпидемиологии хронических гепа-
титов В и С в различных географических зонах Республики Таджикистан.
Исходя из вышеизложенного, основной целью настоящего исследова-
ния явилось изучение распространенности хронических вирусных гепатитов В
и С и их генотипов в различных регионах Таджикистана, выяснение клиниче-
ских, вирусологических, генетических, иммунологических и морфологических
особенностей, а также эффективности их противовирусной терапии.
Задачи исследования
1. Изучить распространенность хронических гепатитов В и С в Таджики-
стане.
2. Изучить особенности клинического течения хронических гепатитов В и
С в зависимости от степени виремии и генотипов вирусов.
3. Провести генетический анализ вирусов гепатитов В и С в различных
регионах Таджикистана, в том числе среди групп высокого риска инфицирова-
ния.
4. Изучить особенности клинико-вирусологического течения HBeAg-
негативного течения вирусного гепатита В.
5. Изучить значение структурного и неструктурных белков вируса С и ци-
токинов в диагностике и патогенезе хронического гепатита С.
6. Изучить особенности нарушения иммунного статуса при хронических
гепатитах В и С.
6. Изучить противовирусную эффективность ламивудина и энтекавира
при ХГВ, а также пегинтрона с рибавирином и новой тройной схемы (пегин-
трон+рибавирин+бициклол) при ХГС.
5
Научная новизна. Впервые установлено, что в различных регионах Тад-
жикистана распространенность хронических гепатитов В неодинаковая. В
Хатлонской области частота выявления хронического гепатита В составляет
11%, в Согдийской и Бадахшанской областях она составляет 8% и 7% соответ-
ственно.
Впервые показано, что в Таджикистане преобладает HBeAg-негативный
вариант хронического гепатита В (71,7%), а активность и прогрессирование
процесса в печени зависят от генотипа А вируса, при котором часто наблюдает-
ся мутация в precore/core зоне вируса.
Распространенность хронического вирусного гепатита С среди здорового
населения в Таджикистане составляет 8,0%. В то же время наличие анти-HCV в
крови обнаруживается наиболее часто среди групп риска: у доноров крови
(6,7%), медицинских работников (6,2%), беременных женщин (3,4%) и у нар-
команов (40,3%).
Впервые выяснено, что вирус гепатита С в различных регионах Таджики-
стана в основном представлен генотипами 1b (59,3%), 3а (32,7%) и 2а (7,8%).
Тяжесть течения хронического гепатита С зависит от возраста, уровня виремии,
количества структурного и неструктурных белков (особенно NS3 и NS5), про-
тивовоспалительных цитокинов, а также характера нарушений иммунного ста-
туса.
Показана высокая противовирусная эффективность энтекавира, по срав-
нению с ламивудином, при хроническом гепатите В.
Разработана
новая
тройная
противовирусная
схема
(пегин-
трон+рибавирин+бициклол) лечения хронического гепатита С, которая повы-
шает устойчивый вирусологический ответ (УВО) до 75%.
Практическая ценность результатов исследования. Впервые на основе
изучения особенностей распространения хронических гепатитов В и С в раз-
личных регионах Таджикистана предложена программа по профилактике и
снижению заболеваемости хронических вирусных гепатитов В и С в Таджики-
стане.
6
Впервые показаны особенности клинико-вирусологического и морфоло-
гического течения хронического HBeAg-негативного варианта гепатита В, ко-
торый чаще всего встречается в Таджикистане.
Установлено, что в патогенезе хронического HBeAg-негативного гепатита
В наряду с мутацией вируса в precore/core регионе активное участие принимают
нарушения иммунного статуса и высокая виремия. Причём, при этом варианте
гепатита чаще наблюдается генотип А, который имеет активное прогресси-
рующее течение.
Представлены особенности клинического течения хронического гепатита
С в зависимости от степени виремии, генотипов вируса, структурного и не-
структурных белков и уровня противовирусных цитокинов.
Впервые предложена тройная схема лечения хронического гепатита С
(пегинтрон+рибавирин+бициклол), которая вызывает устойчивый вирусологи-
ческий ответ у 75% больных.
Положения диссертации, выносимые на защиту
1. Распространенность хронических гепатитов В и С в различных регио-
нах Таджикистана неодинаковая.
2. Высокая распространенность вирусов В и С наблюдается у групп лиц с
высоким риском инфицирования, особенно у шприцевых наркоманов и меди-
цинских работников.
3. В Таджикистане преобладает HBeAg-негативный вариант хронического
гепатита В, при котором наблюдается мутация в precor/core регионе вируса.
4. Выделены 4 генотипа вируса В (А, В, С, Д) в Таджикистане.
5. Клиническое течение хронического гепатита В зависит от генотипа ви-
руса, степени виремии, нарушений иммунного статуса.
6. Энтекавир, по сравнению с ламивудином, оказывает более эффективное
противовирусное действие при хроническом гепатите В.
7. В Таджикистане преобладают в основном 1а и 1в генотипы вируса ге-
патита С.
7
8. В патогенезе хронического гепатита С важное участие принимают
структурный и неструктурные белки вируса (NS3 и NS5) и провоспалительные
цитокины.
9. Тяжесть течения хронического гепатита С зависит от возраста, степени
виремии и жировой дистрофии гепатоцитов.
10. Предложена новая тройная противовирусная схема терапии (пегин-
трон+рибавирин+бициклол) в лечении хронического гепатита С.
Внедрение результатов исследования в практику
1. Программа по профилактике и снижению уровня заболеваемости хрони-
ческими гепатитами В и С внедрена в практическую работу больниц Хатлонской,
Согдийской, Бадахшанской областей Республики Таджикистан.
2. Критерии диагностики и дифференциальной диагностики хронических
гепатитов В и С, разработанные по результатам вирусологических, иммуноло-
гических и морфологических исследований внедрены, в работу гастроэнтероло-
гических отделений г. Ходжента, Курган-Тюбе и Душанбе.
3. Получен патент Республики Таджикистан «Средство Процинк для лече-
ния хронического гепатита и цирроза печени вирусной этиологии» (Государст-
венное патентное ведомство Республики Таджикистан. Патент на изобретение
№ NJ 661 от 11 декабря 2014 года).
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на:
республиканских научно-практических конференциях (Душанбе, 2000; 2002;
2005; 2007; 2012; 2014), V-XX Российских гастроэнтерологических неделях
(Москва, 1999-2014), Российских конференциях «Гепатология сегодня» (Моск-
ва, 2002, 2007, 2013), на Центрально–Азиатском конгрессе в Тегеране (ИРИ,
2014), I Симпозиуме Таджикистан-Япония в области науки, технологии и инно-
вации (Душанбе, 19-22 марта 2015), на заседании Ученого совета ГУ «Институт
гастроэнтерологии» МЗ и СЗН Республики Таджикистан (2014).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 25 научные ра-
боты, издана одна монография и получен патент Республики Таджикистан.
8

Структура и объём работы. Диссертация изложена на 200 страницах
текста и состоит из введения, обзора литературы, материала и методов исследо-
вания, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения ре-
зультатов и общего заключения, выводов, практических рекомендаций и указа-
теля литературы. Диссертация иллюстрирована 50 таблицами и 12 рисунками.
В списке литературы приведены 396 источников, из них 123 на русском и 273
на иностранных языках.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования
В соответствии с поставленными задачами за период 2006-2013 гг. было
обследовано 2404 человек (табл. 1). Изучение распространённости HBV и HCV
среди практически здорового населения (200 человек) проводилось по резуль-
татам выявления в периферической крови методом ИФА HBsAg и анти-HСV
среди потребителей инъекционных наркотиков - 596, платных доноров - 528 и
беременных женщин - 315, а также больных ХГВ -193 и ХГС – 225.
Таблица 1
Основные группы обследованных лиц
Группы обследованных лиц
N
I
Низкая группа риска
796
1
Население (здоровые люди)
200
2
Первичные доноры
596
3
Платные доноры
528
4
Добровольные доноры
68
II
Высокая группа риска
1190
Потребители
инъекционных
наркотических
1
2
3
4
III
1
2
315
451
315
109
препаратов
Медицинские работники
Беременные женщины
ВИЧ-инфицированные
Больные с ХГВ
Больные с ХГС
Группа больных
418
193
225
Всего обследовано
2404
В работе использовали плазму крови 193 больных с верифицированным
диагнозом хронического гепатита В из разных регионов Республики Таджики-
9

стан, в том числе из Хатлонской области - 78 человек, из Согдийской области -
52 человека, из Бадахшанской области - 21 человек и из г. Душанбе - 42 челове-
ка. В работе также использовали плазму крови 225 больных хроническим гепа-
титом С из различных регионов Республики Таджикистан (Хатлонская область
- 85, Согдийская область – 70, Бадахшанская область – 20 и г. Душанбе – 50).
Диагноз хронических гепатитов В и С устанавливался на основании эпиде-
миологических, клинических и лабораторных данных, подтверждался выявлением
специфических серологических маркеров вируса методом ИФА (HBsAg, анти-
HBcIgG, HBeAg, анти-HBsAg, анти-HBeAg, анти HCV, анти-HDV, NS3, NS4,
NS5), а также детекцией ДНК HBV и РНК HCV методом ПЦР (табл. 2).
Таблица 2
Методы исследования
Методы исследования
1. Клинические
2. Инструментальные;
- УЗИ органов брюшной полости
- Рентгенологические
- Радиологические
3. Лабораторные;
- Общий анализ крови
- Общий анализ мочи
- Общий анализ кала
4. Биохимические;
- Определение билирубина
- Определение АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГТП, 5-НТ
- Определение глюкозы, гликолизированного гемоглобина
5. Иммунологические;
- Определение клеточного иммунитета
- Определение гуморального иммунитета
- Определение цитокинов
6. Вирусологические;
- Определение маркеров HBV
- Определение маркеров HDV
- Определение маркеров HCV
- Полимеразно-цепная реакция для определения ДНК HBV
и РНК HCV и их генотипов
7. Морфологические;
- Гистологические
- Гистохимические
- Морфометрические
10
Клиническое и инструментальное обследование пациентов включало:
оценку жалоб и анамнестических данных с анализом медицинской документа-
ции (амбулаторные карты, медицинские карты стационарных больных и жен-
ских консультаций), тщательно выявлялись особенности эпидемиологического
анамнеза, в частности, наличие указаний на медицинские и немедицинские па-
рентеральные вмешательства, контакты с больными ХГВ и ХГС, внутривенное
употребление наркотических препаратов.
При клиническом обследовании больных, были учтены следующие при-
знаки поражения печени: ощущение тяжести и/или болевой синдром в правом
подреберье, диспептические нарушения, быстрая утомляемость, слабость, жел-
туха, кожный зуд, гепатомегалия, спленомегалия, кровоточивость из носа и де-
сен, сосудистые звездочки, артралгия, метеоризм, асцит.
В качестве факторов риска инфицирования оценивали трансфузию крови
и кровезаменителей, хирургические операции, употребление наркотиков, до-
норство, половые и бытовые контакты с инфицированными людьми, профес-
сиональный риск медработников, аборты.
Вирусологический и молекулярно-генетический анализ генома виру-
са гепатитов В и С. Определение маркеров HBV-инфекции – HВsAg, HBeAg,
анти-НВе, анти- HBcor-IgM, наличие анти-HbsAg, анти-HbeAg, а также марке-
ры HDV-инфекции – анти-дельта-IgM, анти-дельта-IgG, анти-HCV, NS3, NS4,
NS5 в сыворотке крови осуществлялось методом ИФА с использованием тест-
систем ЗАО «Вектор-Бест» на приборе StatFaсs США. Количественное опреде-
ление ДНК HBV и РНК HCV осуществляли методом полимеразной цепной ре-
акции (ПЦР) частично в лаборатории Молекулярной диагностики и информа-
тики Нагойского университета (Нагоя, Япония) и в лаборатории Института га-
строэнтерологии Академии наук Республики Таджикистан (Душанбе).
Ультразвуковое исследование печени, селезенки, желчного пузыря,
поджелудочной железы, почек проводили на сонографе марки Hitachi.
Рентгенологические: рентгенотелевизионное контрастное исследование
верхнего отдела пищеварительного тракта.
11
Всем больным в динамике заболевания проводилось лабораторное иссле-
дование крови, мочи, кала, глюкозы крови.
Биохимические исследования сыворотки крови; определение общего
билирубина и его фракций; общего холестерина, общего белка, активности
ферментов - АсАТ, АлАТ, ЩФ, 5-НТ, ГГТП.
Определение общего билирубина. Содержание общего билирубина оп-
ределяли по Иендрашику-Грофу (Колб В.Г., Камышников В.С.,1982).
Активность печеночных ферментов (АсАТ, АлАТ, ЩФ, ГГПТ, 5-НТ)
изучалась общепринятыми методами (Колб В.Г., Камышников В.С.,1982).
Иммунологические методы исследования. Состояние клеточного звена
иммунитета исследовали непрямым иммунофлюоресцентным методом с ис-
пользованием моноклональных антител к поверхностным рецепторам лимфо-
цитов
человека
–
CD3
(Т-лимфоциты),
CD4
(Т-хелперы),
CD8
(Т-
супрессоры/цитотоксические), CD20 (В-лимфоциты), CD16 (NK-натуральные
киллеры), CD95 (рецептор апоптоза), CD25 (рецептор к IL-2). Производитель -
ЗАО «Сорбент» г. Москва.
Оценку состояния гуморального звена иммунитета проводили опреде-
лением концентрации иммуноглобулинов А, М, G в сыворотке крови методом
радиальной иммунодиффузии по Manchini. Использовали моноспецифические
антисыворотки, изготовленные в Научно-исследовательском институте эпиде-
миологии им. Гамалея.
Циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК) определяли с помощью
ПЭГ-теста по методу V.Haskova. Метод основан на селективной преципитации
комплексов антиген-антитело в растворе полиэтиленгликоля (ПЭГ)-6000.
Пункционную биопсию печени проводили 48 больным по методу Х.Х.
Мансурова и С.И. Кутчака (1964) иглой Вим Сильвермана. Биоптаты печени
фиксировали в нейтральном формалине по Лили и проводили по спиртам воз-
растающей концентрации с последующей заливкой в парафин. Срезы печени
окрашивали гематоксилин-эозином, пикрофуксином по Ванн-Гизону, трихро-
мом по Масону, орсеином по Шикату.
12
Для полуколичественной оценки гистологических изменений печени
использовали гистологический индекс активности (ГИА) по методу Knodelletal.
(1981) и гистологический индекс склероза (ГИС) по Desmet et all. (1980).
Статистическую обработку полученных результатов проводили стан-
дартными методами вариационной статистики, включая корреляционный ана-
лиз с помощью статистических пакетов программы Microsoft Excel 7. Данные
представлены в виде M±m, где M – среднее значение величины, m – ее стан-
дартные отклонения. Для достоверности различий между значениями исполь-
зовали t–критерий Стьюдента (с использованием формул для сравнения двух
групп с попарно-независимыми или попарно-зависимыми вариантами).
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Распространенность HBV в Таджикистане
Распространение вирусного гепатита B среди
здорового населения и групп риска
Важнейшей эпидемиологической особенностью ГB являются скрыто про-
текающие случаи этой инфекции. Выявление скрытых источников ГB среди
здорового населения и групп риска позволяет получить объективные сведения
об интенсивности эпидемического процесса данной инфекции.
Установлено, что среди здорового населения удельный вес инфицирован-
ных HBV составляет 9,5%, а у платных и добровольных доноров крови число
инфицированных HBV составляет 13,2% и 7,8% соответственно, что отражает
эпидемиологическую ситуацию.
При исследовании 596 доноров крови на HBsAg, у 47 из них (7,8%) выяв-
лен этот маркер. Следует отметить, что у 3 из 47 доноров выявлена низкая сте-
пень виремии, а у остальных ДНК HBV в крови отсутствовала.
13
Распространенность вируса гепатита B
среди медицинских работников
Клинико-лабораторному обследованию подверглись 451 медицинский ра-
ботник. У 34 (7,5%) в периферической крови обнаружили HBsAg. Средний воз-
раст медицинских работников составлял 30,4±6,7 лет; мужчин было 201, жен-
щин - 250. При биохимическом исследовании крови у всех медицинских работ-
ников выявлено повышение уровней ферментов переаминирования и гаммаг-
лютамилтрансферазы, что дало основание для установления диагноза хрониче-
ского гепатита В.
При исследовании крови методом ПЦР для выявления ДНК вируса у 87
пациентов установлена средняя виремия, у 12 - низкая, а у остальных медицин-
ских работников ДНК HBV в крови отсутствовала.
Результаты исследования других маркеров вируса В показали, что у 8
гинекологов, 12 хирургов и 8 стоматологов был выявлен IgM-анти-HBc и ДНК
вируса В в периферической крови, что указывает на латентное течение
хронического гепатита В.
Таким образом, частота обнаружения HBV- инфекции у медицинских
работников (стоматологов, хирургов, акушер-гинекологов) оказалась выше, по
сравнению с беременными женщинами.
Распространенность вируса гепатита B
у беременных женщин
При исследовании крови 315 беременных женщин HBsAg выявлялся у 21
(6,6%), причём у всех наблюдалось нарушение биохимических показателей.
Средний возраст женщин составлял 28,0±5,6 лет. Среди беременных
женщин с хроническим гепатитом В средняя виремия выявлена у 4 (19,0 %),
низкая - у 6 (28,5%), а у остальных 11 (52,3%) больных ДНК HBV в крови
отсутствовала.
14
При изучении анамнеза у беременных женщин с хроническим гепатитом В
нами были установлены следующие факторы риска заражения - медицинские
манипуляции (24,3%) и половые контакты (3,2%).
Распространенность вируса гепатита B среди наркоманов
Клинико-лабораторное обследование 315 наркоманов позволило выявить
наличие HBsAg у 120 (38,0%) пациентов. Средний возраст наркоманов
составил 25,1±4,0 лет, мужчин было 171, женщин - 44.
При изучении путей инфицирования установлено, что у наркоманов
основным источником заражения является многоразовые инъекции одной и той
же иглой.
Cреди обследованных наркоманов с наличием HBV инфекции при прове-
дении ПЦР средняя виремия отмечена у 29 (24,1%), низкая - у 52 (43,3%), а у
остальных 39 (32,5%) ДНК HBV в крови отсутствовала. Одновременно обнару-
жено повышение активности ферментов переаминирования в 2 раза и более.
Все это свидетельствует о том, что у 70% наркоманов с наличием ДНК
вируса в периферической крови имеет место активное течение хронического
гепатита В.
Распространенность вируса гепатита B среди лиц с ВИЧ-инфекцией
Из 109 лиц с ВИЧ-инфекцией при исследовании крови HBsAg обнаружи-
вался у 24 (22,0%) больных. Средний возраст ВИЧ-инфицированных больных
составил 26,1±2,9 лет, мужчин было 99, женщин - 10. При проведении ПЦР ис-
следования у 6 (25,0%) больных отмечена средняя виремия, низкая - у 5
(20,8%), а у остальных 13 (54,1%) ДНК HBV в крови отсутствовала.
При изучении факторов риска инфицирования у лиц с ВИЧ-инфекцией
нами установлено, что данная инфекция чаще всего выявляется у наркоманов,
которые пользуются инъекционными манипуляциями.
Таким
образом,
частота
обнаружения
HBV-инфекции
у
ВИЧ-
инфицированных оказалась ниже, чем у группы потребителей наркотиков.
15

Таблица 3
%
Структура путей инфицирования HBV
Фактор
Абс.
инфицирования
число
Хирургические операции
33 /180
18,3%
7/180
3,8%
25/180
13,3%
28/180
13,8%
30/180
16,6%
21/180
11,6%
33/180
18,3%
Половые контакты
Гемотрансфузии
Стоматологические манипуляции
Инъекции
Проф. гемоконтакт
Фактор не установлен
Распространенность хронического вирусного гепатита В в Таджикистане
составляет от 7% до 11% по различным регионам республики (Хатлонская об-
ласть - 11%, Согдийская область - 8%, Бадахшанская область - 7% и г. Душан-
бе - 7%).
Пути инфицирования вируса гепатита В
При исследовании путей инфицирования HBV (табл. 3) нами установлено,
что заражение НBV чаще всего происходит при хирургических операциях – 33
(18,39%), при половых контактах – у 7 (3,8%), при гемотрансфузиях – у 25
(13,3%), при стоматологических манипуляциях – 28 (13,8%), инъекциях много-
разовыми шприцами – у 30 (16,6%), гемоконтактах – у 21 (11,6%) и у 33
(18,3%) отмечены неустановленные факторы инфицирования.
Особенности течения HBeAg-негативного
хронического гепатита В
Нами изучалась распространенность хронического гепатита В в различных
регионах Таджикистана (табл. 4). Среди жителей города Душанбе HBeAg-
позитивный ХВГ выявлен у 17 больных (29,8±1,40%) и HBeAg-негативный ХВГ -
у 40 (70,1±2,11%). В Хатлонской области HBeAg-позитивный ХВГ выявлен у 21
больного (30,8±2,1%) и HBeAg-негативный ХВГ - у 47 (69,1±2,5%). В Cогдийской
области HBeAg-позитивный ХВГ выявлен у 16 больных (28,0±2,1%) и HBeAg-
негативный ХВГ - у 41 (71,8±3,0%). В Районах республиканского подчинения
16

ХВГ/
Регионы
HBeAg-
позитивный
ХВГ
HBeAg-
негативный
ХВГ
Душанбе
Хатлонская
Согдийская
Районы респ.
(aбс,%)
oбласть
oбласть
подчинения
(n=57)
(aбс,%)
(aбс,%)
(aбс,%)
(n=68)
(n=57)
(n=62)
17
21
16
15
(29,8±1,40)
(30,8±2,1)
(28,0±2,1)
(24,1±2,0)
40
47
41
47
(79,1±2,11)*
(69,1±2,5)*
(71,8±3,0)*
(75,8±3,1)*
Примечание: *- достоверность различия между группами (Р0,001)
Таким
образом,
среди
населения
Республики
Таджикистан
распространенность HBeAg-негативного варианта ХВГ составляет 71,8%, а
HBeAg-позитивного ХВГ- 28,2%.
Все обследованные больные были разделены на 2 группы: I группу
составили больные с наличием «дикого» типа ВГВ: HBsAg+, HBeAg+, AbHBe+;
II-группу составил мутантный тип вируса гепатита В: HBsAg+, HBeAg-,
AbHBe+. У 69 из 244 больных установлен дикий вариант вируса В (I группа) и
у 175 - мутантный (II группа). Из 69 больных (I группа) было 44 мужчины, и
25 женщин. В то же время среди пациентов II группы мужчин было 110, а
женщин - 65. При изучении возрастного состава больных также выявлена
неодинаковая картина. У больных хроническим гепатитом с диким вариантом
вируса В преобладала возрастная группа 33-48 лет, а у больных ХВГ с
мутантным - 20-30 лет.
Клиническое течение хронического гепатита с мутантным вариантом ви-
руса отличалось яркими клиническими проявлениями (боли в правом подребе-
рье, желтуха, зуд кожи, сосудистые звёздочки и др.) и значительными колеба-
ниями уровня виремии и трансаминаз, чередованием периодов активности па-
17
HBeAg-позитивный ХВГ выявлен у 15 больных (24,1±2,0%) и HBeAg-негативный
ХВГ - у 47 (75,8±3,1%).
Таблица 4
Распространенность ХГВ в различных
регионах Таджикистана (n=244)
тологического процесса и ремиссий заболевания. Периоды ремиссии с нор-
мальной активностью трансаминаз и низким уровнем HBV ДНК (103 ко-
пий/мл) были длительными. Обострение процесса порой протекало быстро с
развитием цирротических изменений печени. Иногда рецидив хронической
HBV-инфекции по клинической картине напоминал острый гепатит В. Группа
больных ХГВ с мутантным вариантом вируса оказалась очень неоднородной
по клинико-лабораторным проявлениям заболевания. Определение концентра-
ции HBV ДНК с порогом чувствительности 0,7 мега-эквивалент/мл (~103 ко-
пий/мл) позволило заключить, что у большей части пациентов (28 человек) ви-
русная нагрузка оказалась меньше порога чувствительности.
Приведенные данные свидетельствуют о том, что патологический процесс
больше выражен у больных II группы (с мутантным вариантом) ХГВ, при этом
уровень виремии у них значительно ниже (р0,001). Нам представилось инте-
ресным изучить связь между концентрацией HBV и активностью АлАТ у паци-
ентов этих групп. У обследованных больных выявлена прямая достоверная
корреляционная зависимость между этими показателями (rs=0,748; р0,001), т.е.
высокая концентрация HBV ДНК в сыворотке крови ассоциируется с выражен-
ностью цитолиза.
У больных хроническим вирусным гепатитом В I группы (с диким вари-
антом) также отмечена достоверная корреляционная зависимость между кон-
центрацией HBV и активностью АлАТ. Данный факт свидетельствует о том,
что вирусная нагрузка значительно влияет на выраженность цитолитического
синдрома. У некоторых больных хроническим гепатитом с мутантным вирусом
заболевание протекало доброкачественно и представлялось как фаза носитель-
ства хронической HBV-инфекции. Однако, у большинства больных течение за-
болевания было агрессивное, сопровождалось яркой клинической симптомати-
кой, выраженной виремией и высокой степенью активности патологического
процесса.
18
В настоящее время наибольший интерес, с клинической точки зрения,
представляет изучение влияния генотипа HBV на естественное течение различ-
ных форм HBV-инфекции и эффективность противовирусной терапии.
Среди больных с диким вирусом у 26 (34,2%) пациентов диагностирован
А-генотип HBV, у 48 (65,7%) - D-генотип и у 2 (10%) генотип оставался не
уточнённым из-за низкой вирусной нагрузки. Длительность заболевания при А-
генотипе равнялась 4,0±2,2 годам, а при генотипе В – 11,3±7 лет. Несмотря на
меньшую длительность болезни, среди больных с А-генотипом чаще выявлялся
хронический активный гепатит (ХАГ) высокой активности - в 45% случаев и
цирроз печени (ЦП) - в 18%, а при С-генотипе высокая активность хроническо-
го гепатита диагностирована лишь у 3 больных (37%, Р0,005) и цирроз печени
- у 1 (Р0,001).
Среди больных хроническим гепатитом с мутантным вирусом при гено-
типе А активность процесса была умеренная у 31% и высокая у 21%, против
15% (Р0,01) и 25% (Р0,01) при диком варианте и аналогичном генотипе. При
ХГ мутантного варианта вируса с А-генотипом у 21% больных диагностирован
ЦП, а при диком варианте цирроз печени не диагностирован ни у одного боль-
ного (Р0,05). У 12 (63%) больных с генотипом А и у 4 (50%) с генотипом D
отмечался HBeAg-негативный HBV. У больных ХГ, инфицированных А-
генотипом, отмечалось более тяжелое течение с формированием ЦП в 33% слу-
чаев, а при D-генотипе наблюдалось более легкое течение хронического гепа-
тита, и прогрессирование в цирроз печени констатировано лишь у одного боль-
ного.
Таким образом, при генетическом анализе вируса гепатита В в Таджики-
стане выявлены 3 его генотипа: А (28,3%), С (7,5%) и D (57,5%), а в 4,8% слу-
чаев наблюдалось одновременное обнаружение двух генотипов: А и D; А и С.
Высокая частота одновременного инфицирования двумя генотипами
может
быть обусловлена высокой эндемичностью данного региона и, как следствие,
высокой вероятностью повторного заражения.
19
При анализе мутации в precore/core области генома ВГВ выявлены мута-
ции двух типов: -А1762G и G1764А в промоторе гене core, приводящие к
уменьшению или прекращению репликации вирусного генома, и мутация
G1894 в precore-области, которая приводит к синтезу короткого пептида из 28
аминокислот precore/core – белка-предшественника и прекращению синтеза
HBeAg. Среди больных со вторым типом мутации чаще диагностировался хро-
нический активный гепатит – у 20% и цирроз печени - у 30%, в то время как
среди больных первым типом ни в одном случае не отмечено высокой активно-
сти процесса и цирроз печени выявлялся лишь у 7% пациентов.
Следовательно, клиническое течение хронического гепатита с мутантным
вариантом вируса отличается значительными колебаниями уровней виремии и
трансаминаз, чередованием периодов активности патологического процесса и
клинико-биохимической ремиссии заболевания. Клиническая картина хрониче-
ского гепатита во многом определялась генотипом HBV. При этом выявлено,
что у больных хроническим гепатитом, инфицированных генотипом D, заболе-
вание имеет более мягкое течение. В то же время у больных, инфицированных
А-генотипом, наблюдалось более агрессивное течение хронического гепатита с
более ранними сроками формирования цирроза печени. Следовательно, полу-
ченные данные свидетельствуют о влиянии генотипов HBV на естественное те-
чение заболевания. В связи с этим, исследование генотипа вируса имеет важное
значение не только для диагностики, но и выбора тактики лечения.
Изучение показателей клеточного иммунитета у больных с HBeAg- пози-
тивным вариантом хронического гепатита В выявило достоверное снижение
общего количества Т-лимфоцитов (СД3), Т-хелперов (СД4). Также наблюда-
лось достоверное снижение количества В-лимфоцитов (p0,05) и уровня NK-
клеток, рецепторов апоптоза и IL-2.
Нами проводилась пункционная биопсия у 28 больных хроническим гепа-
титом В. У 12 пациентов с диким вариантом хронического гепатита В в биопта-
тах печени наряду с персистенцией HBs и HBcAg в гепатоцитах (матовостекло-
видные гепатоциты и песочные ядра) обнаруживались дистрофия и некроз пе-
20
ченочных клеток, активация ретикуло-эндотелиальных клеток, умеренный
фиброз и гистио-лимфоцитарная инфильтрация портальных трактов. При хро-
ническом активном гепатите наблюдаются крупные очаги некроза и выражен-
ная гистиолимфоцитарная инфильтрация портальных трактов, которые разру-
шают пограничную пластинку и проникают внутрь долек.
При хроническом HBeAg-негативном гепатите гистологическое исследо-
вание биоптатов печени показало неравномерные очаги некроза в паренхиме и
выраженный фиброз портальных трактов с преобладанием лимфоцитарной ин-
фильтрации. При этом варианте гепатита преобладает процесс апоптоза гепато-
цитов и цитоплазматической локализации HBсAg.
Распространённость вируса гепатита С
среди здорового населения и групп риска в Таджикистане
Важнейшей
эпидемиологической
особенностью вируса ГС является
скрытое течение вирусной инфекции. Установление наличия вируса ГС среди
здорового населения и лиц с высоким риском инфицирования позволяет полу-
чить сведения об интенсивности эпидемического процесса.
Результаты исследования показали, что среди здорового населения удель-
ный вес анти-HСV составляет 8,0%, а у платных и добровольных доноров кро-
ви - 7,3% и 6,6% соответственно, что отражает сложную эпидемиологическую
ситуацию.
Результаты исследования HСV-инфекции среди лиц высокой группы рис-
ка показали, что среди 451 медицинского работника у 28 (6,2%) в крови выяв-
лен анти-HСV. Среди 315 наркоманов у 129 (40,9%) в крови обнаружен анти-
HСV. Cреди 315 беременных женщин у 11 (3,4%) выявлен анти-HСVв крови.
Среди беременных женщин с наличием НСV инфекции средняя виремия
выявлена у 4 (13,3 %), низкая - у 2 (6,6 %), а у остальных 5 (45,4%) РНК вируса
С в крови отсутствовала.
Среди 109 лиц с ВИЧ-инфекцией (мужчин было 99, женщин - 10, средний
возраст составлял 31,9±2,9 лет) у 35 (32,1%) выявлен в крови анти-HСV. У
21
этих больных при проведении ПЦР-диагностики средняя виремия выявлена у 8
(22,8%), низкая - у 15 (42,8%), а у остальных 12 (34,2%) отсутствовала РНК
HCV в крови.
При изучении путей инфицирования HCV нами установлено, что наиболее
часто заражение происходит во время хирургических вмешательств – 43
(17,9%), половых контактах – 12 (5,0%), гемоконтакте – 21 (8,7%), гемотранс-
фузии – 30 (12,5%), стоматологических манипуляциях – 29 (12,0%), а также
инъекциях шприцами и системами многократного пользования – 25 (10,4%).
Инфицирование HCV при постоянном бытовом контакте с больными вирусным
гепатитом С наблюдается редко – у 11 (4,5%). У 18 (7,4%) лиц с анти-HCV пути
инфицирования не установлены.
У больных хроническим вирусным гепатитом С с ВИЧ-инфекцией чаще
наблюдали астенизацию, субфебрилитет, увеличение селезенки и лимфатиче-
ских узлов, что свидетельствует о значительном влиянии сопутствующей ВИЧ-
инфекции на клиническую картину хронического гепатита С.
Первый генотип вируса гепатита С (59,34±3,2%) превалировал во всех ис-
следуемых группах; генотипы 3а (32,78±3,0%) и 2а (7,88±l,7%) встречались
значительно меньше. Вместе с тем у больных хроническим вирусным гепати-
том С, инфицированных ВИЧ и с наркозависимостью, значительно чаще, чем у
пациентов группы сравнения, встречался 3а генотип НСV. Уровень вирусной
нагрузки РНК НСV в среднем составлял 5472200 коп/мл. В 58,09±3,2% случаев
виремия превышала 1 млн. коп/мл, что соответствует высокой вирусной на-
грузке. У пациентов с вирусным гепатитом С с ВИЧ-инфекцией высокая вирус-
ная нагрузка НСV регистрировалась достоверно чаще, нежели у пациентов
группы сравнения.
Как следует из результатов обследования, желтушный синдром достовер-
но чаще, чем в других группах, был отмечен у больных, имевших такие вероят-
ные факторы инфицирования, как потребление инъекционных наркотиков, ге-
мотрансфузии и стоматологические манипуляции (0,01Р0,05). Показатели
содержания билирубина в остальных группах больных соответствовали нор-
22
мальным показателям и достоверно не различались по сравнению со здоровыми
лицами (Р0,05). Средние показатели активности АлАТ и АсАТ во всех груп-
пах пациентов были выше нормы, но наиболее высокими были в группе боль-
ных, принимающих инъекции наркотиков и получавших гемотрансфузии, наи-
меньшие - в группах после хирургических манипуляций. В группе больных, у
которых фактор передачи инфекции не был установлен, показатели АлАТ и
АсАТ были значительно меньше относительно других групп (0,01Р0,05), за
исключением групп с передачей вируса посредством стоматологических мани-
пуляций и профессионального гемоконтакта (Р0,05).
Результаты наших исследований показали, что ко-инфекция с ВИЧ у
больных хроническим гепатитом С достоверно сопровождается субфебрилите-
том, спленомегалией и увеличением лимфатических узлов. Наркопотребление и
ко-инфицирование ВИЧ существенно влияли на такие лабораторные показатели
хронической НCV-инфекции как уровень вирусной нагрузки, активность био-
химических показателей и некроз печеночных клеток. У больных хроническим
гепатитом С потребление наркотиков и микст- инфицирование ВИЧ усугубля-
ют иммунный дисбаланс.
Результаты исследования распространенности генотипов вируса С в ре-
гионах Таджикистана показали, что среди жителей города Душанбе выявлены
следующие генотипы HCV: генотип 1b (61,6%), 3а (21,6%), 2а и 2b (10,0% и
6,6% соответственно). В Хатлонской области выявлены следующие генотипы
HCV: 1b (67,5%), 3а (12,5%), 2a и 2b (12,5% и 7,5% соответственно). В Согдий-
ской области выявлены следующие генотипы HCV: 1b (65,0%), 3а (5,0%), 2а и
2b (10,0% и 10,0% соответственно). В Бадахшанской области выявлены: гено-
тип 1b (60,0%), 3а (20,0%), 2a и 2b - по 10,0% соответственно.
При исследовании генотипов HCV у больных с различными путями инфи-
цирования установлено, что генотип 1b чаще выявлялся при инфицировании с
помощью медицинских инструментов - гемотрансфузиях, инъекциях многора-
зовыми шприцами и профессиональном контакте с кровью (28,3%). Подобный
генотип был выявлен у больных с неустановленным способом инфицирования
23
(7,0%), а также при половом контакте (4,6%). Генотип 2а HCV чаще определял-
ся в группе больных с неустановленным способом инфицирования (25,4%),
реже в группах больных, инфицированных при проведении гемотрансфузий,
хирургических манипуляциях (11,7% и 7,4% соответственно) и при инфициро-
вании вследствие потребления наркотиков, половых контактах с больными ге-
патитом С (5,9% и 2%, соответственно). Значительно реже генотип 3а опреде-
лялся у больных, инфицированных гемотрансфузий и при половом контакте
(8,1%), во время хирургических операций и инъекциях многоразовыми шпри-
цами (3,7%).
Таким образом, генотип 2а чаще был выявлен в группе больных с неуста-
новленным способом инфицирования, а генотип 1b чаще наблюдался при ин-
фицировании с помощью медицинских инструментов.
Особенности течения хронического гепатита С
Клиническими проявлениями хронического гепатита С были: тяжесть в
правом подреберье – 88 (39,1%), боли в животе – 19 (8,4%), астено-
вегетативный синдром – 73 (32,4%), диспепсический синдром – 26 (11,6%), ге-
патомегалия – 37 (16,4%), спленомегалия – 2 (0,9%) и желтуха – 22 (9,8%).
Бессимптомное течение заболевания констатировано у 108 пациентов (45,7%).
Более яркая клиника хронического гепатита С была отмечена в группе больных,
у которых определялся высокий уровень РНК HCV (табл. 4): тяжесть в правом
подреберье – у 72 против 16 в группе больных с низким уровнем РНК (66% и
14% соответственно), боли в животе – у 15 против 4 (16,7% и 12,5% соответст-
венно), астено-вегетативный синдром – у 58 против 15 (64,4% и 46,9% соответ-
ственно), диспепсический синдром – у 21 против 5 (23,3% и 15,6% соответст-
венно), гепатомегалия – у 24 против 6 (26,7% и 18% соответственно). Сплено-
мегалия была отмечена лишь у 2 больных в группе с высокой виремией (2,2%).
Желтуха наблюдалась чаще в группе больных с низкой виремией – по 11 случа-
ев в каждой группе (34,3% против 12,2%), что было связано с сопутствующей
патологии желчевыводящих путей (53,2% против 34,4%).
24

Таблица 5
Клинические проявления хронического гепатита С
в зависимости от уровня РНК вируса
Клинические проявления
Высокая виремия
Низкая виремия
Тяжесть в правом подреберье
72 (66%)
16 (14%)
Боли в животе
15 (16,7%)
4 (12,5%)
Астено-вегетативный синдром
58 (64,4%)
15 (46,9%)
Диспепсический синдром
21 (23,3%)
5 (15,6%)
Гепатомегалия
24 (26,7%)
6 (18,0%)
Спленомегалия
2 (2,2%)
-
Синдром желтухи
11 (34,3)
11 (12,2%)
Установлено, что клинические проявления хронического гепатита С зави-
сят от генотипа вируса. При генотипе 1b у 81,5% больных наблюдалась яркая
клиническая картина хронического гепатита С. При генотипе 2а клинические
проявления хронического гепатита С выявлены у 18,5%.
Активность ферментов процесса переаминирования у больных хрониче-
ским гепатитом С также различались в зависимости от генотипа HCV. Нами
была выявлена достоверная разница у больных с генотипами 1а и 3а (Р0,05),
1b и 3а (Р0,05), 2а и 3а (Р0,05).
Результаты наших иммунологических исследований показали, что в груп-
пе больных хроническим гепатитом С, по сравнению с контрольной, наблюда-
ется значительное снижение иммунорегуляторного индекса (CD4+/CD8+).
Важное прогностическое значение при хроническом гепатите С имеет иммуно-
регуляторный индекс (ИРИ) (CD4+/CD8+), который в норме равен 1,9±0,01.
Проведенные исследования показали, что у больных ХГС с выраженной актив-
ностью достоверно снижается ИРИ (1,5±0,01, p0,001). При изучении коэффи-
циента СDЗ+/СD16+ выявлен существенный иммунный дисбаланс, который, на
наш взгляд, может быть расценен как проявление аутоиммунного компонента.
В течении хронического гепатита вируса С ведущая роль принадлежит
также состоянию иммунной системы больного. При хроническом гепатите С
развиваются существенные изменения как со стороны клеточного, так и гумо-
рального иммунитета. В фазе репликации вируса гепатита С отмечается недос-
таточность клеточного звена иммунитета, которая проявляется выраженной Т-
25
лимфоцитопенией у 58% больных, снижением содержания CD4+ у 71%, уме-
ренным повышением уровня CD8+ у 49%, снижением CD16+ у 56% и повыше-
нием уровня NK-клеток (СD3+CD56+) у 67%. Снижение ИРИ выявлено у 57%
больных ХГС в репликативной фазе. Достоверно низкая экспрессия CD4+
(31,9±0,9; р0,001, при норме 39,2±0,3 у больных хроническим гепатитом С в
фазе репликации при активности процесса указывает на достаточно слабый Т-
клеточный пролиферативный ответ на антигены вируса гепатита С. Достовер-
ное повышение CD8+ в фазу репликации вируса у больных активным хрониче-
ским гепатитом С свидетельствует о важной роли цитотоксических лимфоци-
тов в элиминации вируса гепатита С.
Как известно, NK-клетки выполняют важную роль в повреждении печени
через эффекторные механизмы, вовлекая Т-лимфоциты и макрофаги в иммуно-
опосредованное воспаление. Нами было обнаружено достоверное повышение
уровня NK-клеток у большинства больных хроническим гепатитом С. Показа-
тели NK-клеток были достоверно выше у больных хроническим гепатитом С в
фазе репликации вируса при активности процесса в печени. При этом имеет ме-
сто корреляция между основными показателями клинико-лабораторных данных
клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, NK, ИРИ). Показатели NК-клеток
имеют характерные изменения в зависимости от стадии хронического гепатита
С. Так, в начале фиброзных изменений число NК-клеток снижалось с 10,8±0,6%
до 7,3±0,9%. По мере прогрессирования фиброза печени число NК возрастало
до 12,8±1,3%, а при ЦП наблюдается повышение числа NК-клеток, что дает
возможность использовать этот показатель в качестве маркера прогрессирова-
ния процесса. Наши исследования указывают, что уровень CD95+ достоверно
выше у больных ХГС и зависит от активности процесса. Являясь универсаль-
ным биологическим механизмом, апоптоз при ХГС может приводить к избы-
точной гибели не только гепатоцитов, но и других клеточных популяций
(CD3+, CD4+, CD14+, CD95+), отражая либо системный иммуновоспалитель-
ный ответ на инфекцию, либо внепеченочную персистенцию вируса.
26
Изменения клеточного иммунитета при активном хроническом гепатите С
характеризуются повышением NK-клеток, ИРИ, уровня CD3+, CD8+, CD56+ и
апоптоза. Исследование гуморального иммунитета показало достоверное повы-
шение В-лимфоцитов (CD19+), IgМ, IgG, ЦИК у больных ХГС в репликативной
фазе вируса. Показатели гуморального иммунитета зависят от стадии активности
процесса заболевания. В фазу реактивации у больных ХГС активизируется β-
клеточное звено (14,1±0,9 при норме 11,5±0,9). Это свидетельствует об активном
участии В-лимфоцитов в противовирусном иммунитете. Количество IgM досто-
верно повышено у 46% больных ХГС в фазе репликации вируса и у 24% больных
при обострении процесса. Повышенный уровень ЦИК может быть показателем
иммунопатологических реакций ассоциированных HCV-инфекций.
При микст-инфицировании ВИЧ и НСV наблюдалось значительное сни-
жение уровней СDЗ+, CD16+ и повышение содержания CD8+ клеток. У этих
больных также отмечалось достоверное повышение всех классов иммуногло-
булинов. У 20 больных ХГС получены пунктаты печени. При гистологическом
исследовании у 12 пациентов обнаружена картина хронического активного ге-
патита, которая прявлялась выраженным фиброзом и гистиолимфоцитарной
инфильтрацией с образованием лимфоидных фолликулов в портальных трак-
тах. В паренхиме наряду с очагами некроза довольно часто обнаруживались
апоптотические тельца и лимфоидные фолликулы.
У 8 больных была выявлена картина хронического гепатита минимальной
активности. Портальные тракты были фиброзированы с наличием единичных
лимфоидных фолликулов. В паренхиме также выявлялись апоптотические
тельца и активная пролиферация Купферовских клеток.
Некоторые аспекты противовирусной терапии
хронического гепатита В
Под наблюдением находились 78 больных (56 мужчин и 22 женщины в
возрасте 18-59 лет) хроническим гепатитом HBV-этиологии. Ламивудин (100
мг в сутки) получали 35 больных, а энтекавир (0,5 мг в сутки) – 16. Контроль-
27

ную группу составили 27 больных. В зависимости от клинических проявлений
болезни все пациенты получали симптоматическую терапию. Ламивудин или
энтекавир были назначены больным старше 18 лет при наличии хронического
гепатита, доказанного сонографическими и морфологическими методами и оп-
ределяемым уровнем ДНК HBV. Больные с наличием подозрительных очагов
на ГЦК при сонографии, повышением уровня аминотрансфераз более чем в 10
раз, α-фетопротеина, признаков печеночной декомпенсации, коинфекции HCV
или HDV, тяжелой сопутствующей патологии (сахарный диабет, почечная не-
достаточность), анемии (гемоглобин менее 80 г/л), лейкопении (менее 1500) и
тромбоцитопении (менее 50000) были исключены из исследования. Наблюде-
ние больных продолжалось до 42 месяцев. Оценка клинических, биохимиче-
ских и сонографических показателей проводилась в начале и каждые 3 месяца.
Наличие HBsAg, HBeAg и количество ДНК HBV определяли каждые 6 месяцев.
По основным клинико-биохимическим и вирусологическим показателям
все группы были сопоставимы (табл. 6). До начала исследования отмечались
клинические признаки активности процесса в печени.
Таблица 6
Клинико-биохимическая характеристика больных ХГВ
Клинико-биохимическая
Контрольная
Ламивудин Энтекавир
характеристика
группа (n=27)
(n=35)
(n=16)
Пол (м/ж)
22/5
24/11
10/6
Средный возраст, лет
34,5±6,2
31,7±8,5
36,4±5,9
ДНК HВV, МЕ\мл (103)
45,4±9,4
56,7±11,6
78,3±16,5
Гемоглобин, г/л
115,8±8,7
120,1±14,3
112,7±15,5
Лейкоциты, 109/л
3,8±0,6
4,1±0,8
3,7±0,8
Тромбоциты, 109/л
178,2±23,3
168,7±16,3
180,5±25,7
Протромбиновый индекс
72,8±10,5
68,6±9,5
74,6±6,4
Билирубин, ммоль/л
26,7±7,4
29,7±5,7
28,0±6,7
АлАТ, более 2N, n (%)
14 (52)
22 (63)
11 (69)
У всех больных в сыворотке крови обнаруживались HBsAg и ДНК HBV, а
сероконверсия HBeAg наблюдалась только у 12-17%. Количество ДНК HBV
варьировалось от 3000 до 356000 МЕ\мл. Концентрация билирубина в сыворотке
крови была повышена у 28-40%, активность АлАТ превышала верхнюю границу
нормы в 2 раза более чем у половины больных во всех группах.
28

Продолжительность терапии аналогами нуклеозидов составляла 16-24 ме-
сяца. По разным причинам прекратили терапию 7 больных из группы, полу-
чавшей ламивудин, и 3-е - энтекавир. При достижении вирусологического отве-
та (исчезновение ДНК HBV), или подозрении на мутацию вируса по типу
YMDD (повышение активности аминотрансфераз или репликации вируса) ле-
чение прекращалось. Через 3 месяца от начала приема ламивудина или энтека-
вира у 75-86% больных нормализовались содержание билирубина и активно-
сти аминотрансфераз. На 12-18 месяцах терапии ламивудином у 7 больных от-
мечено более чем 3-кратное повышение активности АсАТ и АлАТ. Данным
больным с подозрением на мутацию вируса по типу YMDD ламивудин был за-
менен на энтекавир, а в дальнейшем они были исключены из исследования. Ис-
чезновение или более 100-кратное уменьшение ДНК HBV через 12 месяцев на-
блюдалось у 23% и 51% пациентов, принимавших ламивудин и у 31% и 56%,
принимавших энтекавир, соответственно. В таблице 6 представлены показатели
прогрессирования ХГВ в процессе терапии.
В течение 42-месячного наблюдения прогрессирование ХГВ в целом на-
блюдалось у 48% больных контрольной группы, у 26% из группы с ламивуди-
ном и только у 12% - из группы с энтекавиром (рис. 1).
Рис. 1. Прогрессирование ХГВ в цирроз печени в
ходе противовирусной терапии
29
Развитие цирроза и его осложнения (печеночная энцефалопатия или желу-
дочное кровотечение) также значительно реже имели место в группах, полу-
чавших противовирусную терапию. В течение 3,5-летнего наблюдения ГЦК на
фоне цирроза печени развилась у 4 (15%) больных контрольной группы, у 2
(6%) больных, получавших ламивудин, и ни одного случая в группе, леченных
энтекавиром. Длительный прием аналогов нуклеозидов на 13-21% предотвра-
щал развитие цирроза печени. Между группами, леченными двумя препарата-
ми, отмечено существенное различие: ламивудин снизил риск развития цирроза
в более чем в 2 раза, а энтекавир более чем в 3,5 раза.
Результаты нашего исследования подтверждают мнение о том, что наибо-
лее безопасными и эффективными противовирусными препаратами являются
аналоги нуклеозидов/нуклеотидов, которые уменьшают некро-воспалительный
процесс и степень фиброза печени и даже у больных с циррозом печени улуч-
шают функциональное состояние органа. При длительной противовоспалитель-
ной терапии с подавлением репликации вируса возможно обратное развитие
ХГВ.
Таким образом, у больных ХГ HBV этиологии ламивудин и, особенно, эн-
текавир, оказывая выраженное противовирусное действие, уменьшают прогрес-
сирование процесса, снижают риск развития цирроза и гепатоцеллюлярной
карциномы. Существенное различие эффективности препаратов, вероятно, свя-
зано с развитием YMDD-мутации вируса гепатита В, наблюдаемого более чем у
половины больных после 12-18-месячного применения ламивудина. YMDD-
мутация возобновляет репликацию вируса с новой вспышкой гепатита, которая
может способствовать развитию цирроза. Однако, даже среди пациентов с
YMDD мутациями, развитие цирроза печени встречаются реже, чем среди па-
циентов, получавших плацебо. Неблагоприятные последствия YMDD мутаций
могут быть преодолены путем замены ламивудина на энтекавир или телапре-
вир.
30
Лечение хронического гепатита С
В настоящее исследование было включено 122 больных с наличием мар-
керов HCV-инфекции (HCV РНК). У 66 больных выявлен lа генотип с повыше-
нием уровня активности AлАT более чем в 2 раза от нормы; признаками хрони-
ческого гепатита при гистологическом исследовании биоптата печени. Возраст
больных, включенных в исследование, от 22 до 47 лет (средний возраст
32,4±3,8 лет). Из клинических симптомов заболевания среди обследованных
преобладал астенический синдром, значительно реже встречался дискомфорт и
боли в правом подреберье. 50% пациентов до обследования не считали себя
больными.
При объективном обследовании у 11 (17%) больных выявлена гепатоме-
галия, у 4 (6%) - спленомегалия. Последняя была обнаружена у больных с
НСV-циррозом печени, подтвержденным при гистологическом исследовании
биоптатов печени.
Больные получали противовирусную терапию в виде пегинтрона по 120
мг п/к 1 раз в неделю и рибавирин от 4-х до 5 таблеток в зависимости от массы
тела. Динамическое наблюдение пациентов, получавших противовирусную те-
рапию, проводилось как в период, так и после окончания терапии через 24, 48 и
96 недель.
С учетом рекомендаций согласительной конференции по ведению и ле-
чению больных гепатитом С Европейской Ассоциации по изучению печени
длительность курса лечения ХГС генотипа 1b составляла 48 недель, генотипа 3а
– 24. При отсутствии быстрого и раннего вирусологического ответа противови-
русная терапия прекращалась.
Быстрый вирусологический ответ (через 4 недели лечения) был отмечен у
20 (30,3%) больных из 66.
По истечении 12 недель лечения (ранний вирусологический ответ) вирус
гепатита С не выявлялся у 21 (31,8%) пациента (ранний полный вирусологиче-
ский ответ), а у 45 вирус продолжал определяться (ранний неполный вирусоло-
гический ответ).
31
Через 20 недель противовирусной терапии положительный вирусологи-
ческий ответ был достигнут у 26 (39,4%) больных. По истечении 24 недель проти-
вовирусной терапии вирус гепатит С не выявлялся у 28 (42,4%) больных.
В дальнейшем на протяжении противовирусной терапии устойчивый ви-
русологический ответ сохранялся у 28 пациентов, но к концу лечения, через 48
недель у 1 больного вновь был обнаружен вирус гепатита С.
Через 4 недели лечения у 23 (34,8%) больных из 66 наблюдалась нормали-
зация активности ферментов процессов переаминирования.
По истечении 24 недель противовирусной терапии у 28 из 66 больных ак-
тивность АЛТ оставалась в пределах нормальных величин.
Через 48 недель лечения у одного пациента вновь появился цитолитиче-
ский синдром с повышением активности АлАТ в 2 раза, а у остальных 27
(40,9%) больных уровень этого фермента оставался в пределах нормы.
За 27 больными, у которых был достигнут устойчивый вирусологический
ответ - нормализация активности АлАТ, после окончания противовирусной те-
рапии было продолжено наблюдение.
Через 6 месяцев после лечения у 6 пациентов (22,2%) из 27 вновь повы-
сился уровень АлАТ и появился вирус гепатита С, т.е. возник рецидив болезни.
При дальнейшем мониторинге в течение 96 недель больше рецидива заболева-
ния не отмечалось.
Таким образом, устойчивый вирусологический ответ зарегистрирован у
21 из 66 больных хроническим гепатитом С. Эффективность лечения хрониче-
ского гепатита С с генотипом 1b, по нашим данным, составила 31,8%.
Из 66 больных у 21 (31,8%) хронический гепатит С с генотипом 1b быст-
рый вирусологический ответ наблюдался через 4 недели. В то же время у 27
(40,9%) ранний полный вирусологический ответ отмечен через 12 недель тера-
пии.
В результате противовирусного лечения схемой пегинтрон+рибавирин
хронического гепатита С с генотипом 1b достигнут устойчивый вирусологиче-
ский ответ на момент окончания лечения у 27 (40,9%).
32
Известно, что при генотипе 1b вируса гепатита С терапию по схеме: пе-
гинтрон+рибаверин необходимо продолжать в течение от 4 до 48 недель. По
нашим данным, при быстром вирусологическом ответе устойчивый терапевти-
ческий эффект наблюдался у 77% больных в течение 48 недель лечения. При
исследовании IL28B из 66 больных ХГС у 12 пациентов с генотипом 1b выяв-
лен полиморфизм генов IL28B по типу С/С и Т/Т, что привело к устойчивому
вирусологическому ответу после противовирусной терапии у всех пациентов. У
остальных больных был установлен полиморфизм гена IL28B по типу С/Т и
Т/G. После терапии наблюдался низкий (33%) устойчивый вирусологический
ответ. У двух больных наблюдался полиморфизм гена IL28B по типу С/Т, при
котором устойчивый вирусологический ответ после противовирусной терапии
достигнут всего у 14 (21,2%) пациентов. У 52 больных изменения гена IL28B
наблюдались по типу Т/Т, у большинства которых наблюдался устойчивый ви-
русологический ответ.
Таким образом, при проведении противовирусной терапии учет генетиче-
ских исследований вируса С позволяет значительно повысить устойчивый виру-
сологический ответ. К нежелательным явлениям и побочным реакциям, связан-
ным с применением пегинтрона, отмечались: гриппоподобный синдром, лейко-
пения, нейтропения, тромбоцитопения, снижение массы тела, выпадение волос.
Нами предложена тройная схема (пегинтрон+рибавирин+бициклол) про-
тивовирусной терапии ХГС. С целью уточнения эффективности противовирус-
ного действия тройной терапии при хроническом гепатите С нами обследованы
42 больных (12 мужчин и 30 женщин) в возрасте от 37 до 63 лет. Всем больным
проводилось УЗИ и биопсия печени. Наряду с выявлением вируса гепатита С
(анти-HCV) определяли степень виремии и генотип с помощью ПЦР-
диагностики. Одновременно уточнена активность ферментов процессов пере-
аминирования АсАТ и АлАТ: у 15 больных установлена минимальная, у 17 –
умеренная и у 10 - высокая активность. У 14 больных обнаружена низкая вире-
мия, у 13 средняя и у 15 высокая виремия. У больных установлен в основном
генотип 1b. Всем больным к схеме пегинтрон+рибавирин был добавлен бицик-
33
лол по 50 мг 3 раза через час после еды в течение 9 месяцев. Эффективность
схемы оценена через 3, 6, 9 и 12 месяцев.
Через 4 недели у 80% больных после лечения наряду с улучшением общего
состояния произошло снижение уровней трансаминаз - АлАТ от 146±30,2 до
нормы 45,8±4 и АсАТ от 117±28,7 до 38±2, лишь у двух больных показатели
трансаминаз снизились до минимальных показателей.
Через 3 месяца после лечения тройной терапией состояние больных значи-
тельно
улучшилось
–
уменьшилась
слабость,
отсутствовали
астено-
вегетативные жалобы. Активность АсАТ уменьшилась со 130±10,2 мкм/л до
40,0±2,7 мкм/л, а АлАт со 101±8,7 мкм/л снизилась до 36±2,3 мкм/л. У больных
с минимальным гепатитом и низкой виремией происходила нормализация фер-
ментов процессов переаминирования, а степень виремии осталась без измене-
ний. У больных с умеренной активностью и средней виремией также наблюда-
лось уменьшение активности АсАТ и АлАТ. В группе больных с выраженной
активностью процесса и высокой виремией происходило снижение активности
трансаминаз, однако уровень виремии оставался без изменений. Через 6 меся-
цев терапии у всех больных наблюдалась нормализация трансаминаз. При изу-
чении степени виремии у 2 больных РНК не обнаруживалась, у 5 – была низ-
кой, а у 5 – средняя виремия. Через 9 месяцев лечения активность трансаминаз
оставалась в пределах нормы, РНК не обнаруживалась у 29 больных, а у 3 степень
виремии была низкой. У 8 больных степень виремии оставалась без изменений, а
двум больным терапия была прекращена в связи с выраженными побочными яв-
лениями.
К концу лечения состояние больных значительно улучшилось - уменьши-
лась слабость, отсутствовали астено-вегетативные жалобы. Активность тран-
саминаз у всех больных снизилась до нормальных величин, а уровень виремии
не определялся.
Тройная терапия (пегинтерферон+рибаверин+бициклол) не только обла-
дает достаточно высоким противовирусным и гепатопротективным действия-
34
ми, но через 9 месяцев терапии у 90% больных развивается авиремия с мини-
мальными побочными эффектами противовирусных препаратов.
Анализ полученных данных показал, что эффективность противовирус-
ной терапии на момент окончания лечения составляет 40,9%, устойчивый ви-
русологический и биохимический ответ через 96 недель после окончания ус-
пешного лечения сохраняется у 31,8% больных. Быстрый и ранний вирусологи-
ческие ответы (через 4-12 недель лечения) являются важным прогностическим
критерием эффективности противовирусной терапии больных хроническим ге-
патитом С с генотипом 1b.
ВЫВОДЫ
1. Распространенность хронического вирусного гепатита В в Таджикистане
составляет от 7% до 11% по различным регионам республики (Хатлонская об-
ласть - 11%, Согдийская область - 8%, Бадахшанская область - 7% и г. Душан-
бе - 8%).
2. Хронический вирусный гепатит В в Таджикистане чаще встречается у
лиц с высоким риском инфицирования. Наибольший удельный вес инфициро-
вания HBV отмечается среди наркоманов (38,0%), значительно меньший - сре-
ди доноров крови (7,8%), медицинских работников (7,5%) и беременных жен-
щин (6,5%).
3. Хронический гепатит В в Таджикистане преимущественно представлен
HBeAg-негативным вариантом (71,8%). Меньше (28,2%) выявляется HBeAg-
позитивный вариант хронического гепатита В.
4. При генетическом анализе вируса гепатита В в Таджикистане выявлены
3 его генотипа: А (28,3%), С (7,5%) и D (57,5%), а в 4,8% случаев наблюдалось
одновременное обнаружение двух генотипов: А и D; А и С. Высокая частота
одновременного инфицирования двумя генотипами может быть обусловлена
высокой эндемичностью данного региона и, как следствие, высокой вероятно-
стью повторного заражения.
5. Генотипы HBV не различаются среди
групп населения и регионов
35
Таджикистана. Генотипическая принадлежность ВГВ оказывает влияние на вы-
раженность клинических проявлений и тяжесть течения хронического гепатита
В. Среди больных ХГВ, инфицированных А-генотипом, преобладают пациенты
с мутантным вариантом хронического гепатита В, вызываемым мутациями в
precore/core области вируса и характеризуемым яркой клинической симптома-
тикой и высокой степенью гистологической активности с частым формирова-
нием цирроза печени.
6. В терапии ХГВ наиболее эффективным, по сравнению с ламивудином,
является энтекавир, при котором не только не наблюдается развития YMDD-
мутации, но и подавляется репликация вируса и предотвращается развитие
цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы.
7. Распространенность хронического вирусного гепатита С среди здорово-
го населения в Таджикистане составляет 8,0%. В то же время наличие анти-
HCV в крови обнаруживается наиболее часто среди групп высокого риска: у
наркоманов (40,9%), медицинских работников (6,2%), беременных женщин
(3,4%) и доноров крови (6,6%).
8. Вирус гепатита С в различных регионах Таджикистана в основном пред-
ставлен генотипами 1b (59,3%), 3а (32,7%) и 2а (7,8%).
9. Хронический гепатит С чаще всего имеет легкое клиническое течение.
Активность процесса зависит от степени виремии, нарушений Т-клеточного
(снижение Т-хелперов и повышение Т-киллеров) и гуморального (повышение
IgA, IgG и ЦИК) иммунитета. Наиболее выраженные нарушения клеточного
иммунитета отмечаются у больных с более длительным периодом инфицирова-
ния и генотипом 1b HCV.
10. В диагностике хронического гепатита С, наряду с определением анти-
HCV и РНК вируса С, важное значение имеет определение антител к структур-
ному IgM-анти-core-антиген и неструктурным белкам, особенно анти-NS3 и
NS5 антигену.
36
11. Содержание цитокинов (TNF-a, IFN-б, IL-1B, IL-4, IL-6 и IL-8) зависит
от степени виремии; у больных ХГС с высокой виремией отмечается статисти-
чески достоверное повышение IL-8 и IFN-α (Р0,01).
12. Эффективность противовирусной терапии хронического гепатита виру-
са С при применении пегилированных интерферонов (пегинтрон) в сочетании с
рибавирином зависит от возраста больных, индекса массы тела, активности
процесса, степени виремии и генотипа вируса.
13. У 24 (36,3%) больных молодого возраста (20-40 лет) с индексом массы
тела ниже 29 с умеренной активностью, низкой виремией и генотипом 1b при-
менение пегинтрона с рибавирином в течение 24 недель вызывает устойчивый
вирусологический ответ. Через 48 недель, т.е. на момент окончания противо-
вирусной терапии, вирус гепатита С не определялся у 78,7% пациентов.
В то же время у лиц более старшего возраста с ожирением, высокой актив-
ностью, высокой виремией устойчивый вирусологический ответ при 48-
недельной терапии достигается лишь у 40,2%.
14.
Предложенная
нами
схема
тройной
терапии
ХГС
(пегин-
трон+рибавирин+бициклол) не только эффективно снижает активность транса-
миназ и степень виремии, но и предотвращает побочные действия пегинтрона и
рибавирина.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Результаты научных исследований включены в «Национальную про-
грамму по профилактике, диагностике и лечению гастроэнтерологических за-
болеваний в Республике Таджикистан на период 2012-2016 годы», которая ут-
верждена Постановлением Правительства Республики Таджикистан от 30 де-
кабря 2011 г.
2. Полученные новые данные по распространенности хронических гепати-
тов в Таджикистане могут быть основанием для усовершенствования противо-
эпидемиологических и профилактических мероприятий по снижению заболе-
ваемости гепатитами В и С среди населения и групп риска.
37
3. Разработанные клинико-биохимические, вирусологические и иммуноло-
гические критерии диагностики и дифференциальной диагностики хронических
гепатитов В и С, а также возможности их противовирусной терапии с учетом
вирусной нагрузки и генотипов вирусов могут быть широко использованы в ле-
чебных учреждениях различных регионов Республики Таджикистан.
СПИСОК РАБОТ,
ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Мироджов Г.К. Натуральные киллеры и апоптоз гепатоцитов при хро-
нических вирусных гепатитах / Г.К. Мироджов, С.А. Авезов, С.М. Азимова //
Проблемы ГАЭЛ. – 2006. - №1-2. – С. 13-18.
2. Мансуров Х.Х. Некоторые особенности течения и лечения больных хро-
ническим гепатитом В при суперинфекции вируса D. /Х.Х. Мансуров, Г.К. Ми-
роджов, С.М. Азимова, Х.К. Рахимова [и др.] // Проблемы ГАЭЛ. – 2007. - №1-
2. – С. 25-32.
3. Дустов А. Особенности течения хронического гепатита В в зависимости
от его генотипических свойств /А. Дустов, С.М. Азимова, М. Джамилов, Б. Га-
ниев // Проблемы ГАЭЛ. – 2007. - №4. – С. 113-114.
4. Азимова С.М. Хронический гепатит С у наркоманов с ВИЧ-инфекцией в
Таджикистане / С.М. Азимова, А. Дустов, З.Д. Рамазанова, С.К. Умаров, З.М.
Абдуллоева // Проблемы ГАЭЛ. – 2010. - №3-4. – С. 24-30.
5. Азимова С.М. Особенности клинического течения хронического вирус-
ного гепатита HBVв зависимости от его генотипов / С.М. Азимова, А. Дустов,
М. Джамилов, Б. Курбанов, С. Умаров // Доклады Академии наук Республики
Таджикистан. – 2011. – Т. 54, №5. – С. 414-419.
6. Азимова С.М. Некоторые клинико-иммунологические особенности хро-
нического гепатита С у наркоманов в Таджикистане / С.М. Азимова, А. Дустов
// Вестник Таджикского национального университета. - 2012. - №1/1 (77). –
С.218-224.
38
7. Азимова С.М. Хронический вирусный гепатит В у беременных женщин
/С.М. Азимова, А. Дустов, С. Умаров, Н. Шарапова // Проблемы ГАЭЛ. – 2012.
- №1. – С. 29-31.
8. Дустов А. Особенности течения хронического гепатита С у наркоманов
с ВИЧ инфекцией в Таджикистане / А. Дустов, С.М. Азимова, З. Рамазанова,
С.К. Умаров, З.М. Абдуллаева // Вестник АМН Таджикистана. – 2012. - №1. –
С. 45-51.
9. Джамилов М. Особенности клинического течения HBeAg-позитивного
и HBeAg-негативного хронического гепатита В в Таджикистане / М. Джамилов,
А. Дустов, С.М. Азимова // Проблемы ГАЭЛ. – 2012. - №3-4. – С. 32-36.
10. Азимова С.М. Распространенность вируса гепатита В и С среди меди-
цинских работников Таджикистана /С.М. Азимова, А. Дустов // Российский
журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопрактологии: Мат-лы 18 Россий-
ской гастроэнтерологической недели. Москва, 2012, №5, Т. XXII. Прил. 40. –
256.
11. Азимова С.М. Эпидемиология хронических гепатитов В и С в Таджи-
кистане /С.М. Азимова, А. Дустов // Проблемы ГАЭЛ. – 2012. - №3-4. – С. 45-
48.
12. Азимова С.М. Особенности клинического течения хронического ви-
русного гепатита В в Таджикистане /С.М. Азимова, А. Дустов // Клиническая
медицина. – 2012. - №8. – С. 41-44.
13. Дустов А. Клинико-биохимические и вирусологические особенности
хронического гепатита С / А. Дустов, Г.К. Мироджов, С.М. Азимова, С.К. Ума-
ров, З.Д. Рамазанова // Проблемы ГАЭЛ. – 2013. - №1. – С. 13-20.
14. Авезов С.А. Частота развития и прогностическое значение гепаторе-
нального синдрома у больных циррозом печени / С.А. Авезов, С.М. Азимова,
А.М. Бахтибеков, Н.С. Тухтаева [и др.] // Проблемы ГАЭЛ. – 2013. - №4. – С.
15-20.
15. Мироджов Г.К. Сравнительная эффективность ламивудина и энтекави-
ра в терапии больных циррозом печени HBV-этиологии / Г.К. Мироджов, С.А.
39
Авезов, С.М. Азимова, Н. Орифджонова [и др.] // Проблемы ГАЭЛ. – 2014. -
№2. – С. 15-21.
16. Дустов А. Полиморфизм гена ИЛ-28В как предиктор ответа на проти-
вовирусную терапию хронического гепатита С / А. Дустов, С.М. Азимова, С.К.
Умаров, З.Д. Рамазанова // Вестник АМН Таджикистана. – 2014. - №2. – С. 12-
19.
17. Азимова С.М. Хронические вирусные гепатиты В и С в Таджикистане.
/ С.М. Азимова, А. Дустов // Здравоохранение Таджикистана. – 2014. - №3. – С.
41-46.
18. Азимова С.М. Диагностическое значение цитокинов у больных хрони-
ческим гепатитом С / С.М. Азимова, А. Дустов // Российский журнала гастро-
энтерологии, гепатологии, колопрактологии: Мат-лы Юбилейной 20 Россий-
ской гастроэнтерологической недели. Москва, 2014, №5, Т. XXIV. – Прил. 444.
– 226.
19. Азимова С.М. Эпидемиологические, клинико-биохимические и виру-
сологические особенности хронического гепатита В и С в Таджикистане / С.М.
Азимова, М.М. Якубова, А. Дустов, С.К. Умаров // 4th International Symposium
on Edible Plant Resourcer and the Bioactive Ingredients. Dushanbe, 2014. – P. 78-85.
20. Azimova S. Hepatitis B, C and D viruses in Tajikistan. / S. Azimova // Liver
Disease in Middle Eastern and Central Asian Countries. Tehran, Iran. 2014.
21. Азимова С.М. Гепатит В и гепатоцеллюлярная карцинома в Таджики-
стане. /С.М. Азимова, А. Дустов // I Симпозиум Таджикистан-Япония в области
науки, технологии и инновации. 2015.
22. Азимова С.М. Сравнительная характеристика клинического течения
HBeAg-позитивного и HBeAg-негативного варианта хронического гепатита ви-
руса В в Таджикистане. /С.М. Азимова // ДАН РТ, 2014, №9-10. – С. 870-874.
23. Азимова С.М. Особенности клинического и вирусологического течения
хронического вирусного гепатита В у беременных. /С.М. Азимова // Изв. АН
РТ, Отд. биол. и мед. Н., 2015, №1 (189). – С. 82-86.
40
24. Азимова С.М. Хронический гепатит С в Таджикистане /С.М. Азимова,
А. Дустов // Вестник Авиценны, 2015, №2(63). – С. 88-92.
25. Азимова С.М. Клинико-биохимические и молекулярно-генетические
особенности течения хронического гепатита В в Таджикистане / С.М. Азимова,
А. Дустов, Р.И. Одинаев //Вестник Таджикского педагогического университета,
2015, №2. – С. 78-84.
26. Мироджов Г.К. Хронический гепатит С. / Г.К. Мироджов, С.М. Азимо-
ва, М.И. Сатарова : Душанбе: ООО «Дакики», 2015. - 120 с.
27. Мироджов Г.К. Средство Процинк для лечения хронического гепатита
и цирроза печени вирусной этиологии / Г.К. Мироджов, С.Дж. Исупов, А. Дус-
тов, С.М. Азимова [и др.] // Государственное патентное ведомство Республики
Таджикистан. Патент на изобретение № NJ 661 от 11 декабря 2014 года.
41
Список сокращений и условных обозначений
АлАТ – аланинаминотрансфераза
АсАТ – аспартатаминотрасфераза
ИРИ – иммунорегуляторный индекс
ИФА- иммуноферментный анализ
ПЦР – полимеразная цепная реакция
УВО - устойчивый вирусологический ответ
ХГ – хронические гепатиты
ХГВ – хронический гепатит В
ХГС – хронический гепатит С
ХГD – хронический гепатит D
ЦП – цирроз печени
ЦИК – циркулирующие иммунные комплексы
ЩФ- щелочная фосфотаза
HBV - вирус гепатита В
HDV – вирус гепатита Д
HCV – вирус гепатита С
IL-2 – интерлейкин-2
IL-10 – интерлейкин-10
CD3 – Т-лимфоциты
CD4 – Т-хелперы
CD8 – Т-супрессоры
CD20 – В-лимфоциты
CD16 – NK-клетки
CD25 – рецепторы к интерлейкину-2
CD95 – рецептор апоптоза
5-НТ – 5 нуклеотидаза
42